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  青藏高原的隆升是新生代最重要的地质事件之一,不仅影响了欧亚大陆的构造格局,还对新生代以来全球气候的变化有着深远的影响。一般认为,青藏高原的形成与印度-欧亚大陆碰撞及板块俯冲密切相关;但要弄清楚青藏高原隆升过程中地球动力学的演变过程,尚有很多关键的科学问题亟待解决,如印度大陆岩石圈能俯冲到什么深度?俯冲板片的物质对上覆地幔有何影响等?青藏高原隆升过程中的地球动力学机制是连续渐变的,还是发生过重大的转型?高原上广泛出露的碰撞后火成岩及其岩石组合被认为是探讨深部地球动力学过程的窗口,其岩石成因能对这些关键的问题提供重要的启示。  前人曾尝试对以上问题进行解答,但并未取得令人满意的结果。原因主要在于前人所研究的区域局限,往往只涉及于个别的火山区,很难反映整个青藏高原的全貌。此外,以往几乎所有的研究都选择的是演化的岩浆岩(MgO<6%),这种岩石可能经历了地壳混染和分离结晶作用,很难有效的识别出其源区的地幔信息。  近日,中国科学院地质与地球物理研究所研究员郭正府和英国Leeds大学教授Wilson合作,系统分析了出露于青藏高原3个不同地块的碰撞后未分异岩浆岩(MgO>6%)的时空分布特征,建立了岩浆活动的时空框架,从矿物中的熔融包裹体研究入手,结合矿物学和岩石学分析,在开展了全岩微量元素与同位素地球化学定量模拟计算的基础上,通过解析岩石中地幔包体的岩相学特点,提出以渐新世-中新世之交为界将青藏高原碰撞后岩浆作用划分为两个阶段,这两个阶段岩浆岩的时空分布、矿物学、岩石学、地球化学及其地幔包体的特征均发生了显著的变化,进一步研究认为青藏高原在渐新世-中新世之交,出现了岩浆活动及其地球动力学机制的重大转型。  早期阶段(55-25Ma)的岩浆岩出露于青藏高原中部的羌塘地块岩浆活动规模大,由超钾质-钾质-高钾钙碱性-OIB型岩石组合构成,形成了从富钾到富钠的演化组合。它们的矿物中熔融包裹体、橄榄石的成分以及全岩主量、微量元素和同位素地球化学特征表明,该阶段(55-25Ma)的岩石主要是由于印度大陆俯冲导致的碳酸岩组分交代的上地幔发生了部分熔融,进而减压上涌造成的。  晚期阶段(25-0Ma)的岩浆岩主要出露于藏南拉萨(25-8Ma)地块和藏北松潘-甘孜(25-0Ma)地块,岩浆活动规模较小,仅仅由超钾质-钾质岩石组合构成,岩石类型单调。岩石中橄榄石的成分以及全岩主量、微量元素和同位素地球化学特征指示,该阶段(25-0Ma)的岩石主要是由于印度和亚洲大陆双向俯冲导致的碳酸岩与硅酸岩组分交代的上地幔发生部分熔融产物。  本研究所揭示的青藏高原在隆升过程中出现的岩浆活动及其地球动力学机制的重大转型,可能指示了青藏高原的隆升机制及其对气候的影响也会出现阶段性的特点。  该研究结合岩浆岩岩石学、矿物学、地球化学及地球物理学等相关证据,提出了青藏高原在25Ma左右发生了地球动力学过程的转变,不仅加深了人们对青藏高原形成过程的理解,也对恢复古老造山带的动力学演化机制提供了启示。  研究成果发表在Geology杂志上。  论文链接青藏高原碰撞后岩浆岩分布简图青藏高原碰撞后岩浆岩的成因机制示意图:早期阶段(55-25Ma):新特提斯洋闭合后,印度板块向北俯冲,导致上地幔经历了碳酸岩熔体的交代,形成羌塘的火成岩岩石组合(图2A);晚期阶段(25Ma至今):在25-17Ma期间,亚洲板块开始向南俯冲,印度板块发生断离,分别在青藏高原北部和南部的上地幔发生了硅酸岩-碳酸岩交代组分的相互作用(图2B中mixedmelts1-2所示)。其后在17-8Ma期间,亚洲板块发生断离,而印度板块撕裂(图C)。最后8Ma至今,亚洲板块持续向南俯冲,而印度板块的平板式向北俯冲,致使拉萨地块碰撞后的岩浆活动结束(图D)。

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  近日,中国科学院上海药物研究所许叶春课题组、柳红课题组和唐炜课题组在JournalofMedicinalChemistry发表了题为“Structure-AidedIdentificationandOptimizationofTetrahydroisoquinolinesasNovelPDE4InhibitorsLeadingtoDiscoveryofanEffectiveAntipsoriasisAgent”的封面文章。合作团队发现了一种全新骨架的PDE4选择性抑制剂,口服和外用均可有效改善银屑病模型小鼠的皮肤症状,且部分评价指标优于上市药物Apremilast。  银屑病是一种免疫介导的慢性复发性皮肤炎症,该疾病顽固难治且严重影响患者的生活质量及身心健康,是当今皮肤科领域拟解决的重要难题之一。随着现代生活压力的增大,该疾病在我国的发病率逐年上升。虽然已有药物用于银屑病的治疗,但仍不能满足临床需求,迫切需要发现新靶点和研发新药。  4-型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase4,PDE4)主要表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等免疫细胞,在调节炎症过程中起着重要的作用,是治疗炎症性疾病包括银屑病的有效药物靶点。目前临床应用或在研的PDE4抑制剂主要用于治疗银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病等炎症免疫性疾病。PDE4小分子抑制剂Apremilast在2014年被FDA批准为治疗斑块型银屑病和银屑病关节炎药物,表明PDE4可作为一个有效的靶标用于新型安全有效、价格适中的抗银屑病小分子药物的开发。  合作团队发现天然产物小檗碱结构中包含PDE4抑制剂的经典药效团(儿茶酚基团),并且小檗碱具有抗炎效应,从而基于已构建的小檗碱衍生物化合物库运用分子对接、酶活性测试及复合物晶体结构解析等手段发现了对PDE4D有较高抑制活性的化合物2。为了深入阐明化合物2抑制PDE4D的构效关系,研究人员设计合成了一系列片段分子及类似物,通过酶活抑制率、热力学结合参数及多个复合物晶体结构测定发现尾部吲哚环对活性保持有重要作用,并确定了四氢异喹啉母核与吲哚环之间的最优连接子。  随后通过结构优化并结合基于细胞的功能活性数据及初步的药代动力学研究结果,选择化合物16用于动物药效评价。在急性炎症小鼠模型中,口服化合物16可显著性降低小鼠炎症因子的表达水平。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中,口服和外用化合物16均可显著改善银屑病症状。目前,合作团队基于该类骨架类型获得了分子、细胞水平生物活性更优、在银屑病模型动物中药效更好的候选化合物,系统的临床前评价研究正在进行中。  上海药物研究所许叶春研究员、柳红研究员和唐炜研究员为本文的共同通讯作者,许叶春课题组的博士研究生张向磊、柳红课题组的硕士研究生董光玉和唐炜课题组的博士研究生李恒为共同第一作者。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等项目的资助。  文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00518化合物16局部给药有效缓解咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的皮损症状

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  7月16日,中国科学院上海微系统与信息技术研究所信息功能材料国家重点实验室在NatureCommunications上在线发表了题为“程序化制备石墨烯纳米气泡及其三轴对称的赝磁场”的论文(NatureCommunications,10,3127(2019))。该研究提出了一种利用原子力显微镜探针可控制备石墨烯纳米气泡的方法,并实验证实了抛物线型气泡上存在具有三轴对称性的赝磁场。  石墨烯纳米气泡由于其特殊的应变结构,可以在垂直方向产生几十乃至上百特斯拉大小的赝磁场,因此能够应用于谷电子学器件制备及Aharonov-Bohm效应的探测,但是常规石墨烯气泡的制备很难控制气泡的大小、位置以及形状。上海微系统所研究人员创造性地提出利用导电原子力显微镜探针对H钝化Ge表面石墨烯施加偏置电压,可以使Ge-H键断裂,随后分离出的H原子会结合形成H2分子,让上方覆盖的石墨烯鼓起来,从而形成石墨烯纳米气泡。通过控制施加偏置电压,可以控制石墨烯纳米气泡的形状和尺寸,并可设置扫描程序,制备物理位置任意排布的气泡阵列。通过偏置电压的调节,石墨烯纳米气泡的形状可以灵活地实现从抛物线到高斯曲线的转变。此外,通过扫描隧道显微镜和隧道谱表征,研究人员还观察到抛物线型气泡dI/dV谱上出现了角度依赖的赝朗道能级,并通过多个气泡多个位置的谱学测量,首次证实了抛物线型气泡上形成的赝磁场呈三轴对称分布。  该论文主要由上海微系统所信息功能材料国家重点实验室和北京师范大学物理系合作完成,上海微系统所为第一完成单位。该工作得到国家科技重大专项、上海市学术/技术带头人计划、中科院前沿科学重点研究项目、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项的支持。  论文链接利用原子力显微镜制备的石墨烯纳米气泡阵列气泡上形成的赝朗道能级与角度的依赖关系

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  7月15日,GenomeBiology期刊在线发表中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所张一婧研究组与南京农业大学张文利研究组等合作完成的研究论文。该工作生成并绘制普通小麦精细的表观组图谱,以此为基础针对性开发整合计算流程对全基因组顺式调控元件进行了系统的挖掘与鉴定,并初步探索了其作用机制,为小麦基因调控机制解析研究提供了重要资源。  广泛种植的六倍体普通小麦具有庞大而复杂的基因组,高质量的普通小麦全基因组序列于2019年初公布,大小约为16Gb,是人类基因组的5倍。其中93%是非编码序列,蕴含着丰富的基因远端调控元件。在小麦全基因组水平准确鉴定顺式元件并解析其调控机制,是研究小麦多倍化及驯化过程中基因表达调控的关键步骤。由于表观修饰在基因调控过程中发挥了重要作用,有机整合表观组信息有助于在全基因组水平精准预测顺式调控区域。但是,与基因组序列相对简单的模式生物相比,庞大而复杂的小麦基因组对组学数据产生与数据分析及机制解析均带来巨大挑战。  合作研究团队生成并整合数十套小麦表观组数据,通过开发和运用针对小麦表观组数据的整合计算方法与分析流程,系统挖掘了小麦的全基因组顺式调控元件并初步探索其作用机制,主要包括以下方面:1)刻画不同类型调控元件的表观修饰组合模式,以此为基础预测上千个新的顺式作用元件,其中包含启动子和增强子等。通过瞬时转化实验进一步证明功能元件预测具有较高的准确度。上述工作锁定六倍体小麦中1.5%基因组区域存在活跃的顺式元件,为小麦功能基因组研究提供了重要参考信息,极大减少了基因调控机制研究工作量。2)鉴定增强子与启动子的特异性序列特征,并揭示二者的差异调控机制。3)通过对小麦3套亚基因组的比较揭示了基因调控的选择压力作用于序列和染色质结构两个层面。  该研究得到中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委和教育部的资助。  论文链接刻画普通小麦表观组图谱(a)并对全基因组顺式作用元件进行挖掘(b)与活性鉴定(c)

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  根据罗格斯大学的一项研究,在唐氏综合征胎儿出生前锁定一个关键基因,将可能通过逆转异常的胚胎大脑发育从而改善出生后的认知功能。该论文于6月6日发表在CellStemCell杂志上。   利用可以转化为大脑中其它细胞的干细胞,研究人员开发了两种实验模型——一种活的3D“类器官”(Organoid)大脑模型和一种植入人体细胞的小鼠脑模型——用于研究与唐氏综合征相关的早期大脑发育。该研究的重点是人类21号染色体基因OLIG2。  “我们的研究结果表明,OLIG2基因可能是一种优秀的产前治疗靶点,能够逆转胚胎大脑的异常发育,重新平衡大脑中的两种神经元——兴奋性和抑制性神经元,健康的平衡至关重要,并且能改善产后的认知功能。”罗格斯大学细胞生物学和神经科学系助理教授PengJiang说。  通常,婴儿出生时有46条染色体,但患有唐氏综合征的婴儿有21号染色体的额外副本,这会改变婴儿身体和大脑的发育方式,导致对身心都有影响。根据美国疾病预防控制中心的数据,唐氏综合征是美国最常见的染色体病征,每700名婴儿中就有一人患病,每年约有6,000名患儿出生。  研究人员获得了从唐氏综合征患者收集的皮肤细胞,并将这些细胞基因重组为人类诱导性多能干细胞(hiPSCs)。根据美国国立卫生研究院,这种特殊细胞类似于胚胎干细胞,可以在早期生长和生长过程中发育成许多不同类型的细胞,包括脑细胞,是药物开发和疾病模型的有用工具。  利用干细胞衍生的人脑细胞和21号染色体的额外副本,科学家们开发了3D人脑类器官模型,类似于早期发育的人类大脑。他们还开发了小鼠脑模型,在小鼠出生后一天内将干细胞衍生的人脑细胞植入小鼠大脑。他们发现使大脑功能平稳的抑制性神经元在两种模型中都过量产生,导致成年小鼠的记忆受损。他们还发现OLIG2基因在这些效应中起关键作用,并且抑制改善。  该人脑类器官和小鼠脑模型的组合可用于研究其他神经发育障碍,例如自闭症谱系障碍,也可以帮助科学家更好地了解阿尔茨海默病的机制(唐氏综合征患者常发生早发性阿尔茨海默病)。      原文地址:https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.014

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  2019年6月3日在线发表在NatureCommunications上的一项研究表明,肢带肌营养不良症2B(LGMD2B)症状的突然出现是不同细胞类型之间通讯受损的结果,而这些细胞类型有助于健康肌肉的修复,特别是纤维/脂肪前体(FAP),这种细胞通常通过清除碎片和促进肌肉细胞融合成新的肌纤维,在损伤后的肌肉再生中发挥有益的作用。   LGMD2B是由DYSF基因突变引起的,该突变损害了dysferlin的功能,dysferlin是修复受损肌纤维所必需的蛋白质。患者会直到青年期才会出现诸如攀登或跑步困难等症状。  长期以来,这种迟发性肌肉疾病一直困扰着研究人员,因为dysferlin缺失的细胞如果从出生就存在,并一直持续到发育,但直到生命的后期才会影响患者。  这项新研究发现,在缺乏dysferlin的情况下,肌肉逐渐增加膜联蛋白A2的表达,它与dysferlin一样,有助于修复受损的肌纤维。然而,增加膜联蛋白A2在肌纤维外积聚并推动肌肉内的FAP增加,促使这些FAP分化成脂肪细胞,形成脂肪沉积。使用一种现成的药物关闭膜联蛋白A2或阻断FAP的脂肪细胞命运,可以阻止肌营养不良性肌肉的脂肪替代。  该研究通讯作者、美国国家儿童研究所遗传医学研究中心和华盛顿大学基因组学和精准医学系首席研究员JyotiK.Jaiswal博士说:“我们提出了一种前馈循环,在这个循环中,反复的肌纤维损伤会引发慢性炎症,随着时间的推移,慢性炎症会创造一个环境,促进FAP积累并分化为脂肪,这反过来又会导致更多的肌纤维损伤。”  该研究的第一作者MarshallHogarth博士补充道:“脂肪细胞积聚成为导致患者肌肉功能突然下降的核心原因。这种关于LGMD2B疾病的新观点开启了以前未实现的干预途径。”  由Jaiswal领导的一个研究团队与西班牙巴塞罗那SantaScu医院的EduardGallardo和JordiDiazManera合作,检查了患有轻度至重度症状LGMD2B患者的肌肉活检。  他们发现,在缺乏药物的实验模型中,肌纤维之间的脂质积聚也有类似的递增趋势,可以预测疾病的严重程度。更重要的是,肌肉损伤可以加速这一过程,在肌肉细胞占据的区域引发脂肪形成替代。  Jaiswal说:“FAP的积累和脂肪形成分化是导致肌肉功能下降的原因,逆转这一趋势可能为LGMD2B提供一种治疗方法。这是一种破坏性疾病,目前没有有效的治疗方法。”  随着该团队继续在这一领域的研究,Jaiswal预测,有希望的现成药物包括batimastat,这是一种抑制细胞外基质酶与基质金属蛋白酶的抗癌药物。该药物在体外减少FAP脂肪生成并减少体内损伤引发的脂质形成。在实验模型中,batimastat也增加肌肉功能。       论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10438-z

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