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      4月16日,CAR-T治疗多发性骨髓瘤临床研究获得的突破性进展被国际综合性权威期刊《美国科学院院刊》(PNAS)收录刊登。研究显示CAR-T治疗产品LCAR-B38M优于世界其他同类产品,“中国制造”的生物治疗产品已站上了世界舞台,将成为引领该领域发展的新动能。      据报道,美国每年新增多发性骨髓瘤病例约2万余例,中国随老龄化进程每年患者数量也在快速增长。该病好发于45岁以上的中老年人,严重威胁着中老年人的健康和生命,对者龄化时代的人类健康提出了严峻挑战。虽然在过去的-十年中,免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的应用,大大改善了多发性骨髓瘤的预后,但整体预后较差,亟待寻找新的治疗方法。      CAR-T技术,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是目前新兴的免疫疗法,目前较多应用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等,并取得了令人鼓舞的疗效。该技术是把人工设计的能够特异性识别肿瘤细胞的抗体和信号传导基因复合体转入到从患者血液里分离的T淋巴免疫细胞内,并使T免疫细胞在体外大量复制,然后输入到病人体内,这些T淋巴免疫细胞就此获得精准攻击自身肿瘤细胞的能力,从而达到彻底清除肿瘤细胞的免疫治疗目的。      该研究进展源于一项由研究者发起的多中心探索性Ⅰ期临床试验。上海瑞金区院联合上海长征医院、江苏省人民医院血液病中心,采用南京传奇生物科技有限公司生物研发的对BCMA抗原的双表位CART细胞(产品代号LCAR-B38M),治疗了17例复发难治性(R/R)多发性骨髓瘤,总反应率为88.2%。至随访截点,17例患者的中位随访时间为417天,总体生存率为63.5%,无进展生存率为53%。研究发现,有两例长期缓解的患者出现了骨髓正常造血,免疫功能恢复正常。同时发现抗CAR抗体的产生是导致疾病复发进展的高风险因素。为达到治愈多发性骨髓瘤的目的,研究者提出CAR-T未来可作为初发多发性骨髓瘤的一线治疗,对复发难治患者需与现有的其他疗法相结合,有可能获得更多的治愈的希望。      CAR-T治疗产品LCAR-B38M是南京传奇生物自主研发的创新产品,在国内现已完成的研究者发起的LCARB38M临床试验中已显示出了令人振奋的安全性和临床疗效。据此,原国家食药监总局于2018年3月批准了南京传奇生物以及杨森制药与国际同步在中国大陆地区开展CART细胞治疗的Ⅱ期临床试验(疗效初步确证性试验),该试验进一步优化和规范了治疗流程和方案。国家转化医学中心(上海)、瑞金医院作为Ⅱ期临床试验的牵头单位,已于2019年3月17日收到第一个Ⅱ期临床试验的CART细胞制剂,并于3月22日进行了第一例患者的细胞回输,这标志着CART治疗多发性骨随进入了一个新的重要的里程碑。      LCAR-B38M的临床研究不仅在国内顺利开展,也在全球同步推进。LCAR-B38M于2018年5月获得美国FDA的临床试验批件,于2019年4月获得欧洲药品理局(EMA)优先药物审批资格(PRIME),这是中国首个获得欧洲药品理局(EMA)优先药物认定(PRIME)资格认证的CAR-T产品。(科技日报实习生吕迪记者张晔报道)

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  近日,国家工业和信息化部发布《聚丙烯腈基碳纤维原丝含油率试验方法》(下称“含油率标准”)和《碳纤维灰分含量试验方法》(下称“灰分标准”)两项国家行业标准,这两项标准由中国科学院宁波材料技术与工程研究所作为牵头单位并联合多家单位共同起草制定,于2019年4月1日正式实施。  含油率标准由宁波材料所、吉林化纤集团有限责任公司、上海市纺织工业技术监督所、纺织化纤产品开发中心、上海纺织集团检测标准有限公司共同完成,该标准规定了聚丙烯腈基碳纤维原丝含油率的试验方法,适用于聚丙烯腈基碳纤维原丝,其他纤维可参照执行;灰分标准由宁波材料所、上海市纺织工业技术监督所、上海纺织集团检测标准有限公司、纺织化纤产品开发中心共同完成,该标准规定了碳纤维灰分含量的试验方法,适用于碳纤维的短纤维、束丝,碳纤维毡等可参照使用。  含油率标准和灰分标准两项国家行业标准的制定和发布是对国内碳纤维企业产品检测体系的完善与规范,而这两项国家行业标准的推广使用,也将进一步提高国内碳纤维企业的产品质量控制水平。  目前,宁波材料所在碳纤维技术标准化工作方面,已形成碳纤维产业标准的检测方法体系和开发认证认可所需的关键技术,并建立了碳纤维检测示范平台。该平台已制定及参与制定国家标准、行业标准12项,其中8项标准已发布,另有4项标准获批立项,而碳纤维领域系列标准的制定和研发工作,促进了碳纤维行业尽快建立统一、客观的评测体系,有助于碳纤维行业步入全面产业化,推动了国内碳纤维战略性产业的健康发展。

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  神秘的微生物令人敬畏,但又诱惑着人类对于它的探知。它无时无刻不吸引着科学家对它进行探知、发现。复杂的微生物世界给人类抛向了一个具有永恒挑战性的命题。同时,微生物也成了人类的朋友,从我们一出生,体内就有一些微生物,它们是我们身体中非常复杂的一部分,它们与我们互动,而我们对它们却知之甚少。  不容小觑的力量  作为地球上古老的生物,微生物在自然界分布极广。无论是人迹罕至的南北极还是环境苛刻的沙漠;无论是神秘的外太空还是深邃的海底世界,都有它们的足迹。人们利用微生物来生产抗菌素、维生素等药品,帮助人类对抗疾病;利用微生物来生产饮料,啤酒,微生物肥料、微生物杀虫剂等产品服务工业,甚至可以生产出电池所需要的燃料解决能源短缺问题。那么是不是所有微生物都是对人类有利的?然而,答案是令人失望的。  微生物并没有我们想象的那么友好,在服务人类的同时,它也“吃”掉了我们的GDP。  微生物与钢也能产生“电火花”  众所周知,不是所有的微生物都对我们有利。当微生物遇到钢材也会产生“电火花”,使得管道、海洋船舶等工业装备受到严重腐蚀——微生物腐蚀(MIC)。我们先看两个例子:  2000年,韩国石油天然气公司一条X65输油管道发生腐蚀失效。调查发现管道表面覆盖着一层黑色沉淀物,滴加盐酸后散发出臭鸡蛋气味,表明腐蚀产物为硫化物。证实了埋地管线剥离涂层下受到了土壤中硫酸盐还原菌(SRB)和产酸菌(APB)的腐蚀。同年,我国某型舰艇船底在下水后不到2年内就发生了多处的腐蚀穿孔。经检测舱内积水部位单位体积内硫酸盐还原菌SRB数量约是舷外海水的103-104倍,说明SRB在舰船的舱底水中大量存在。2003年,新疆1条X52级输油管道发生爆管泄露事件。此前该管道曾多次发生内腐蚀穿孔泄漏事故,但令人不解的是均发生在管道沿线起伏管段。事故最终调查认为该管段起伏较大,原油流量较低,管道低洼处有微量游离水或积水聚积,从而使得硫酸盐还原菌(SRB)大量繁殖导致局部腐蚀失效。据国际腐蚀工程师协会(NACE)调查结果显示,2013年美国的腐蚀成本已经达到2.5万亿美元,超过GDP的3.4%。而其中由微生物腐蚀造成的损失约占20%。可见,微生物已经在慢慢地吃掉我们的“GDP”。  微生物腐蚀防治  腐蚀是一种常见的自然现象。大多数的腐蚀都是物质与环境相互作用的电化学过程。那么微生物是怎样参与腐蚀过程的呢?科学家研究表明微生物参与下的腐蚀金属表面附着具有腐蚀能力的生物膜,在生物膜中微生物分泌的生物活性酶的作用下,细菌的代谢产物硫化物与金属阳极溶解产生的亚铁离子反应生成铁硫化物,从而参与并加速腐蚀过程。  目前科学家对于微生物腐蚀的机理也有了初步认识,并提出了多种措施防治微生物腐蚀。例如:  (1)表面技术:研发抗生物污染的有机涂层,已经广泛地用于埋地管线、建筑物外墙、海洋结构材料的防护;  (2)电化学保护:采用更低的阴极保护电位来控制微生物引起的钢铁厌氧腐蚀,同时阴极保护与有机涂层联合使用也有效地弥补了有机涂层的缺欠;  (3)生物抑制剂:目前采用杀菌剂注入工业水系统中,也可以作为防治细菌腐蚀的方法;  (4)实时监测:大多数的腐蚀都可以通过早期监测来采取控制措施从而减缓腐蚀,避免事故发生。因此对腐蚀过程中微生物的生长,数量,生物膜的厚度等进行监测,也有助于我们采取控制措施。  通过上述案例,我们看到微生物不容小觑的力量,只有了解微生物腐蚀,控制微生物腐蚀,利用微生物腐蚀,这样才能为工业装备保驾护航。而微生物腐蚀的复杂性注定控制腐蚀过程是长期斗争的过程,关于微生物腐蚀,国内外科学家们一直在行动,齐心协力,贡献才智,让我们与微生物腐蚀宣战,抗争到底!  作者:韦博鑫,中国科学院金属研究所

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PreliminaryresultforRuptureProcessofApr.24,2019,M6.3Earthquake,Motuo,China王卫民1何建坤1郝金来2姚振兴2  1大陆碰撞与高原隆升实验室,中国科学院青藏高原研究所,北京,100101  2中国科学院地质与地球物理研究所,北京,100029    北京时间2019年4月24日4点15分(UTC2019-04-2320:15:51)在我国西藏墨脱县发生了M6.3级地震。地震发生后,我们从IRIS数据中心下载了地震数据资料用于研究地震震源机制和震源破裂过程。选取其中信噪比较高并且沿方位角分布比较均匀的20个远场P波波形(震中距位于范围之内)和20个SH波波形资料进行点源模型的震源机制解反演;根据反演结果构建有限断层模型进行震源过程反演,获得了这次地震破裂滑动分布的初步结果。计算得到的地震矩为1.97×1018Nm,Mw=6.1。最大滑动48cm。  初步结果表明:这次地震为震级Mw6.1,震源深度约12km的小倾角左旋走滑兼具逆冲型地震,破裂持续时间约10秒,破裂扩展没有明显的方向性,断层面上的滑动分布比较集中。计算震中区的理论地震烈度(中国地震烈度表,2008)约为VII-VIII度。图1墨脱M6.3级地震震源机制解采用下半球投影,同时给出了点源模型的P波垂向位移理论图(红线)与资料(黑线)的拟合情况。图形下方给出了两组节面解(左下,λ,δ,θ,h分别表示错动倾伏角、断层倾角、断层走向、震源深度)和点源模型的震源时间函数(右下)。Figure1FocalmechanismoftheMotuoM6.3earthquake.Lower-hemisphereprojectionisusedhere.TheobservedPwaverecords(blackline)andthesyntheticseismogram(redline)basedonthesimplepointmodelarecompared.Theparametersoftwopossiblefaultplanesarelistedalso,with?,?,?,hindicatingtherakeangle,dipangle,strikedirectionandsourcedepthrespectively.Theobtainedsourcetimefunctionareplotted.图2有限断层模型的远场P和SH波形拟合左列为P波垂向位移理论图(红线)与记录(黑线)的对比;右列为SH波切向位移理论图(红线)与记录(黑线)的对比;并给出每个记录的方位角(左上)、震中距(左下)、振幅比(上)和台站名(右)。Figure2ComparisonoftheobservedteleseismicPandSHrecordswiththesyntheticwaveforms.Comparisonofobserved(black)andsyntheticwaveforms(red)forPverticalcomponents,andSHcomponentsareshowninthepanel,theazimuth,epicentraldistance,amplituderatioandstationnamearealsoindicated.图3地震断层面上滑动分布图中分别给出了有限断层模型的地表投影(左上)和三维示意图(右上)Figure3Invertedslipdistributiononthefault.Surfaceprojectionoffaultmodel(up-left)and3Dviewofthefaultmodel(up-right)areshown图4地震断层滑动分布投影Fig.4Themapshowstheprojectionofslipdistributionontheground图5根据破裂过程模型计算的理论烈度分布Fig.5PredictedShakemapcalculatedfromslipmodel

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  近年来,PD-1/PD-L1阻断型抗体药物在肿瘤免疫治疗中取得了进展,目前已经批准了多个抗体药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤等多种适应症中的临床应用。中国科学院微生物研究所研究员严景华和高福团队多次合作,解析了全球上市的第一个PD-1抗体药物nivolumab(Opdivo)及PD-L1抗体药物avelumab(Bavencio) 和 durvalumab(Imfinzi)的作用机制(NatureCommunications2017、CellResearch2017和ProteinCell2018)。近日,两个团队再次合作对团队筛选的多个PD-1单抗结合表位及功能进行了系统评价,同时对中国第一个获批上市的PD-1单抗toripalimab(拓益)的作用机制进行了研究,成果分别发表在iScience和mAbs杂志。  研究团队筛选到了两株能够特异性活化T细胞的PD-1抗体GY-5和GY-14。进一步通过NCG免疫缺陷鼠肿瘤模型,评价了GY-5和GY-14的肿瘤抑制活性,并完成了人源化改造,获得了人源化的单克隆抗体。通过结构生物学手段,团队进一步解析了toripalimab、GY-5和GY-14与PD-1的复合物结构,并对PD-1的糖基化修饰是否影响其与这些抗体的结合进行了评价。Toripalimab是君实生物开发的PD-1抗体,目前已经被批准用于黑色素瘤的临床治疗。通过结构分析,发现这三个抗体主要结合在PD-1的FGloop区,而这个FGloop对于PD-1/PD-L1的结合也具有重要贡献。FGloop在结合不同抗体时呈现显著的构象差异。结合之前该团队及其他团队报道的另外两个已上市的PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab主要结合N端loop和C’Dloop,因此,这三个抗体结合的FGloop是PD-1治疗性抗体的一个新位点,对于开发新的PD-1/PD-L1抑制剂,尤其是小分子抑制剂提供了重要的基础。  PD-1分子是一个高度糖基化的蛋白,在该研究解析的PD-1与抗体的复合物结构中,能够看到N49,N58,N116位点的糖基化修饰,而N58位点的糖基化修饰靠近其与这三个抗体的结合面。因此,该研究进一步对不同表达系统制备的PD-1蛋白与这三个抗体的亲和力进行了检测,以评价糖基化修饰是否会影响抗体的结合。结果表明,HEK-293T细胞表达的PD-1蛋白(完全糖基化)和大肠杆菌表达后体外复性获得的PD-1蛋白(完全无糖基化)与这三个抗体的亲和力无显著差异,这表明这三个抗体与PD-1的结合并不受糖基化修饰的影响。  综上所述,不同的PD-1抗体药物尽管都具有阻断PD-1与PD-L1的相互作用的功能,但是不同的抗体结合表位有明显差异,这可能暗示已经上市或准备上市的PD-1抗体药物可能具有各自独特的特征。因此,结构和功能的解析将为开发新一代抑制剂提供重要参考。  文章链接:12 图:PD-1抗体作用机制及其与PD-1的结合 

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  亚热带常绿阔叶林在中国植被中具有重要地位。基于化石孢粉的古植被重建认为,该植被类型在末次冰盛期向南退缩至24°N以南(图1a),退缩-扩张(Expansion-Contraction)模型得到了少数常绿阔叶林组成植物谱系地理研究的证实。同时,也有一些谱系地理学研究提出更为广泛存在的原地避难(insitusurvival)模式,即常绿阔叶林植物在末次冰盛期时在24°N以北的地方存活,而不向南退缩。不过,以往研究对象很多不是常绿阔叶林的优势种,且大部分研究仅使用了叶绿体基因来解析进化历史。  中国科学院昆明植物研究所研究员李德铢领导的植物多样性与基因组学团队与法国国家农业研究所研究员ArndtHampe合作,选择向南可分布至热带地区的亚热带常绿阔叶林优势种樟科乌药(Linderaaggregata)作为研究对象,共采集19个自然居群,基于4个叶绿体片段和15个核低拷贝基因(通过转录组设计)的分子数据,通过遗传格局、分化时间、系统发育、历史基因流等分析,结合现代与末次冰盛期时的潜在分布区模拟,阐明了乌药自末次冰盛期以来独特的进化历史,为更深入研究亚热带常绿阔叶林在第四纪的动态分化提供了新证据。  核基因的遗传分组(图1)和物种树(图2)分析显示乌药居群存在明显的谱系地理格局,可以分成南方和北方两大支系,其中北方支系又分化为东北和西北两个亚支系。物种树(图2)显示北方两个亚支系镶嵌在南方居支系中,表明北方的两个亚支系是由南方支系的两次向北分布区扩张形成,分化时间分析显示两次扩张均发生在末次冰盛期时,即2.654万年(节点B)和2.178万年前(节点C)(图2),乌药末次冰盛期时最可能的分布区位于南岭附近,进一步证实了北方居群是由末次冰盛期后向北分布区扩张形成。叶绿体基因发现类似的格局,1个单倍型(H3)广布于北方居群中,而南方大居群固定了1个独特的单倍型。因此,乌药南北方居群符合不同的避难模式,南方居群在不同的微型避难所中长期原地避难(insitusurvival);而北方居群符合收缩-扩张(Expansion-Contraction)模式,且扩张时间与末次冰盛期高度吻合。此外,该研究还发现了冰期后显著的由扩张居群至避难所居群的基因流(CHT种群,图1)。  近期,研究结果以DifferentialQuaternarydynamicsofevergreenbroadleavedforestsinsubtropicalChinarevealedbyphylogeographyofLinderaaggregata(Lauraceae)为题在线发表于国际生物地理学期刊JournalofBiogeography。该项目得到国家自然科学基金(31600301)和中科院B类先导专项“大尺度区域生物多样性格局与生命策略”(XDB31000000)支持。图1乌药18个种群STRUCTURE(a,c)与主成分分析(b)结果,虚线表示古植被重建下末次冰盛期时常绿阔叶林的北部边缘(Harrisonetal.,2001)图2乌药18个居群与外类群鼎湖钓樟(Linderachunii)的物种树

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