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    北京时间10月11日,国际学术期刊NatureCommunications(《自然-通讯》)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平课题组和英国纽卡斯尔大学MoeinMoghimi教授研究团队共同合作,基于多肽的脑靶向纳米传递系统的最新成果“Crossingtheblood-brain-barrierwithnanoliganddrugcarriersself-assembledfromaphagedisplaypeptide”。噬菌体展示肽或细胞穿透肽修饰在纳米颗粒表面经常会丧失其靶向性,该研究通过对噬菌体展示技术筛选的脑靶向多肽进行化学修饰,赋予其纳米自组装功能,克服多肽在纳米颗粒表面修饰靶向性差的缺点,研究其通过脑血屏障机理,并成功把功能性小干扰核酸(siRNA)传递进大脑,提高了纳米颗粒主动靶向的有效性和特异性。该系统为小分子、多肽和核酸等药物的单独或联合静脉给药通过脑血屏障进入大脑提供了潜在的技术平台,为现代疗法和基因药物治疗神经退行性疾病提供了更多可能性。  纳米颗粒载体在检测、监测和治疗各种疾病的特异性靶向性传递治疗药物和诊断试剂方面受到广泛关注。药物靶向载体的一个主要策略是对纳米颗粒进行多种靶向配体(如叶酸、抗体及其片段、功能多肽)的表面功能化,这一过程通常被称为“主动靶向”。噬菌体展示技术是一种对于鉴定和筛选靶向多肽配体很有价值的工具。丝状噬菌体fd通过少量拷贝的噬菌体多肽就可以精准地特异性结合细胞靶点,但是用成百上千个人工合成的噬菌体多肽表面修饰的纳米颗粒则通常存在靶点结合弱的缺点,无法特异靶向相关细胞组织。巫林平课题组猜想一些噬菌体展示多肽是由其层级结构识别并结合它们的相关靶点,而不是其单体形式。为了证明该猜想,该研究选择脑靶向多肽GYR为突破口。数以万计的候选药物被开发用于治疗脑部疾病,但是98%的小分子药物和几乎100%的大分子药物,无法自由通过血脑屏障(BBB)进入大脑,成为阻碍脑部疾病治疗的主要因素,因此急需开发特异高效的纳米载体使药物跨过血脑屏障转运进入大脑,从而能改变脑部疾病的治疗策略。GYR多肽是通过丝状噬菌体fd克隆展示筛选出来的15个氨基酸多肽,其在体外的人脑毛细血管内皮细胞hCMEC/D3和体内鼠脑内皮具有高结合特异性。但是GYR修饰的脂质体纳米颗粒却没有脑组织靶向性。为了克服这个缺点,该研究对GYR进行化学改性,赋予其两亲性,从而控制其自装行为。化学修饰的GYR多肽可以自组装形成核壳纳米颗粒和多重交叉的β折叠纳米纤维(简称为纳米配体载体)。   研究发现该层次结构的纳米配体载体通过转铁蛋白受体(transferrinreceptor)和晚期糖基化终产物受体(thereceptorforadvancedglycation-endproducts)靶向脑内皮细胞,并可以高效穿过小鼠血脑屏障到达神经元和小胶质细胞。更为重要的是纳米配体载体可以装载靶向β-分泌酶1(BACE1)的siRNA分子(BACE1酶是产生β-淀粉样蛋白关键酶,而β-淀粉样蛋白在大脑中的过度累积是阿尔兹海默症典型的病理特征,所以BACE1酶是阿尔兹海默症治疗药物的热门靶点)通过静脉注射进入小鼠大脑中,并有效地抑制BACE1的表达。整个系统没有毒性和炎症反应。因此,该研究开发的纳米配体载体作为一种安全的多功能纳米载体,避免了噬菌体展示肽表面修饰纳米颗粒主动靶向有效性和特异性弱的缺点,通过化学修饰赋予多肽配体自组装形成可靶向的纳米载体来实现主动靶向性。为中枢神经疾病药物的脑靶向传递临床转化研究提供新的技术和理论基础。   广州生物院为论文第一单位,巫林平研究员和MoeinMoghmi教授为通讯作者。该研究得到了国家重大新药创制、广州市科技计划项目等经费资助。   文章链接: https://www.nature.com/articles/s41467-019-12554-2  

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  目标跟踪是计算机视觉领域一个重要的研究热点,应用范围广,包括无人机监察、无人驾驶、行人与车辆监控等。目标跟踪从上世纪50年代初起源至今,尽管已有大量研究成果,但对于复杂场景的实时目标跟踪依旧难以实现。目标跟踪过程中的目标变形、光照变化、尺度变化、快速运动与模糊、遮挡等依然是稳定跟踪目标的艰巨挑战。  目前,主流的目标跟踪算法主要有传统目标跟踪方法和基于深度学习的目标跟踪算法。传统目标跟踪方法在跟踪实时性上表现较好,但是由于特征提取能力受限,导致在不同应用环境下准确性和鲁棒性受限。基于深度学习的目标跟踪算法特征提取能力很强,但其计算复杂实时性难以保证。   光电所光电探测与信号处理研究室徐智勇、张建林研究员等带领的研究团队针对复杂场景飞机目标实时跟踪的实际应用,对Multi-DomainNetworks深入研究,基于其在跟踪准确性上的优异表现,提出了简约跟踪框架FastDeeplearningTrackingNetworks(FDLATNet)如下图,通过深度网络的多层特征增强了目标特征及表示有效克服了目标姿态、复杂场景干扰等问题。  FDLATNet架构   研究团队进一步通过全连接层与回归层的优化,在有效地提升了目标跟踪的处理速度的同时也很好地提升了目标识别的准确性和目标跟踪的精度,使算法对姿态变化、场景干扰、尺度变化等情形下的目标都实现了稳定跟踪,并达到实时跟踪的要求。       论文链接:http://www.oejournal.org/mv_html/j00001/2019-09/A190912000005_WEB.htm

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  10月14日,中国科学院生物物理研究所徐涛课题组与徐平勇课题组合作,在NatureMethods上发表了题为mEosEMwithstandsosmiumstainingandEponembeddingforsuper-resolutionCLEM的研究论文。他们发展了第一个常规电镜制样后保持荧光的光转化荧光蛋白,首次实现了Epon后固定的同层超薄样品的超分辨光镜-电镜关联成像,极大地促进了超分辨光镜和电镜成像领域的发展,有望在生物学中广泛应用。  蛋白质等分子在细胞中的特定位置组装成蛋白质机器进而发挥生物学功能,因此研究蛋白质等分子在细胞中的精确定位对于揭示蛋白质机器的组装和分子机制至关重要。电子显微镜具有亚纳米尺度的空间分辨率,是生命科学领域中不可缺少的研究工具,然而在电镜图像中定位目标蛋白具有很大的挑战。例如常用的免疫电镜利用抗原—抗体反应在电镜图像中标记和定位蛋白质,该方法标记效率低,而且对抗体的特异性依赖性很大。近年来出现的光镜-电镜关联成像技术是一种双模态成像技术,该技术利用光镜成像来定位目标分子,标记效率和特异性高,同时还可利用电镜对细胞进行超微结构成像。超分辨光镜-电镜关联是更先进的光电关联技术,其中超分辨光镜打破了光学衍射极限,将成像的空间分辨率提高到几十纳米。  光电关联技术的核心难点是电镜制样后荧光分子无法保持荧光。当前光电关联成像一般是先用光镜对整个细胞成像,然后再固定和包埋电镜制样,导致电镜成像中不容易找到光镜图像中的同一细胞,而且整体细胞的光镜图像与超薄切片的电镜图像关联不准。常规电镜制样方法,包括使用1%锇酸固定来保持细胞的超微结构和电镜衬度,以及使用Epon包埋来保证样品的切片质量,能够获得高质量的电镜图片,并可应用于大尺度生物样品如脑组织的连续切片和3D重构。因此,急需发展抗锇酸固定和Epon包埋的荧光蛋白,在电镜制样的超薄切片中保持荧光,实现真正的光电关联。  该研究中,团队成员发展了第一个抗锇酸固定和Epon包埋的荧光蛋白,该荧光蛋白在电镜制样后仍然保持荧光并具有光开关的活性,通过优化超薄切片中单分子定位算法和成像方法,首次实现了Epon后固定电镜样品的同层超分辨光镜-电镜关联成像。该光电关联成像方法很好地保留了电镜图像中线粒体等亚细胞结构,并具有单分子定位超分辨光镜成像的单分子定位精度。利用该技术合作团队成功实现了线粒体和核膜的光电关联成像(如图)。该荧光蛋白将在神经以及脑科学等需要对大尺度厚样品进行连续切片和3D重构的光电关联中得到广泛应用。  中科院院士徐涛领衔的仪器研发团队近年来致力于显微成像仪器设备和技术方法的研究和开发,先后研制出偏振单分子干涉成像、冷冻单分子定位成像以及超分辨光电融合成像系统,开发了多种新的超分辨显微成像方法。徐平勇课题组主要致力于发展多种用于超分辨成像如PALM/STORM、SOFI、SIM等的探针,并基于探针的光化学特性发展新的成像方法如贝叶斯单分子超分辨成像方法SIMBA等,来提高超分辨成像的时空分辨率。该工作是徐涛课题组/徐平勇课题组合作,继PALM成像探针mEos3.2(NatureMethods,2012)、活细胞超分辨成像方法Quick-SIMBA(NanoLetter,2019)后在超分辨成像领域取得的又一重要研究成果。  徐涛、副研究员张名姝和研究员徐平勇为该文章的共同通讯作者,付志飞、彭鼎铭、张名姝为共同第一作者。  该工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导专项、中科院科研仪器设备研制项目以及北京市科技计划项目等的资助。  文章链接图:线粒体基质(a)和核纤层蛋白(b)的超分辨光电关联成像结果

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  近日,来自意大利HumanitasUniversity的AlbertoMantovani和SebastienJaillon在Cell杂志上发表文章NeutrophilsDrivingUnconventionalTCellsMediateResistanceagainstMurineSarcomasandSelectedHumanTumors。文章揭示中性粒细胞通过IL-12调控CD4-CD8-非常规αβT细胞极化,产生IFN-γ,介导抗肿瘤免疫;同时在部分肿瘤患者中,中性粒细胞的浸润和I型免疫反应、良好临床疗效呈现相关性。  首先,研究人员敲除G-CSF-R(Csf3r-/-)造成小鼠外周血的中性粒细胞显著减少。在3-MCA诱导肉瘤模型中,Csf3r-/-小鼠发生肿瘤时间更早、生长更快、重量增加更多;将骨髓中Csf3+/+中性粒细胞回输到Csf3r-/-负瘤小鼠有效限制肿瘤生长。野生型Csf3+/+小鼠的肿瘤相关中性粒细胞(TANs)上调CD11b、CD54表达,并且下调CD62L,显示出激活的状态。Csf3r-/-导致肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)偏向于M2活化状态,下调IL12a、IL12b的表达。Csf3r-/-负瘤小鼠中IL12p70、IFNγ减少,研究表明TAMs与TANs共同合作诱导产生IL12p70、IFNγ,促进IFNγ依赖的抗肿瘤免疫。  中性粒细胞在3-MCA诱导肉瘤模型中发挥抗肿瘤免疫,且依赖于IFNγ,那么IFNγ主要是何种细胞分泌?肿瘤环境中的T细胞是IFNγ的主要来源,而Csf3r-/-负瘤小鼠中只有CD4-CD8-非常规αβT细胞(UTCαβ)下调IFNγ表达。并且Csf3r-/-导致UTCαβ下调T-bet、Eomes,上调Rorγt表达,偏向于3型活化状态。进一步分群后发现,Csf3r-/-小鼠肿瘤中iNKT、MAIT和DNTαβ增多,但只有DNTαβ的活化状态改变,偏向于3型;在肿瘤发生早期和晚期回输中性粒细胞均能够驱动DNTαβ的1型活化状态。研究人员分离Csf3r+/+、Csf3-/-小鼠肿瘤中的UTCαβ,用单细胞测序分析UTCαβ亚型的多样性。鉴定出12个cluster,其中cluster1和3分别对应着MAIT细胞表型和3型活化状态的Rorγt+DNTαβ,在Csf3r-/-中富集;cluster2和4表现为I型活化状态的T-bet+DNTαβ和高表达Ly49家族基因,在Csf3r+/+中富集,与前面的表型一致。将DNTαβ和肿瘤细胞同时接种能够有效抑制肿瘤的生长,表现出抗肿瘤功能。  中性粒细胞如何调控UTCαβ的活化状态?相比于conventionalT细胞,UTCαβ高表达Il12rb1、Il12rb2(编码IL-12受体)、Il1r5、Il1r7(编码IL-18受体)基因。IL-12和IL-18刺激UTCαβ产生更多的IFNγ,中和IL-12p70则诱导Csf3r+/+UTCαβ向T-betlow表型分化。中性粒细胞显著提高巨噬细胞分泌IL-12的能力,分泌的IL-12量足够诱导UTCαβ产生IFNγ,但不足以诱导conventionalT产生IFNγ。  最后,研究人员检测未分化的多形肉瘤(UPS)病人样本,发现I型免疫反应基因、IFNγ和良好的预后相关;CSF3R表达和UPS病人整体生存率提高相关;TANhigh的病人比TANlow有更长的生存期。CSF3R高表达和I型免疫反应基因、IFNG表达正相关。在结直肠癌病人(CRC)中观察到类似的现象。提示中性粒细胞-I型免疫反应在部分类型的人类肿瘤,特别是UPS和CRC,有抗肿瘤免疫功能。  本工作揭示了肿瘤相关中性粒细胞通过促进巨噬细胞产生IL-12,诱导UTCαβ进入I型活化状态,释放IFNγ,发挥抗肿瘤免疫功能。这和之前将中性粒细胞作为肿瘤促进因子的报道不同,为认识肿瘤微环境中性粒细胞的功能提供了新的角度。

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  二维原子晶体材料的功能化对实现其在光电、催化、新能源以及生物医学等领域中的应用具有重要意义。在实现二维材料功能化方面,结构图案化调控是其中一个重要手段。之前,人们利用电子/离子束刻蚀、元素掺杂等手段实现了二维材料的图案化。图案化的二维材料则呈现出了许多新的物理性质,例如“纳米网状”石墨烯的半导体特性[Nat.Nanotechnol.5,190(2010)]、“纳米图案化”的二硫化钼的荧光特性[Adv.Funct.Mater.27,1703688(2017)]、“自然图案化”的二硒化铂与二硒化铜的分子选择性吸附特性[Nat.Mater.16,717(2017)]等。在诸多二维材料中,过渡金属二硫族化合物(TMDCs)具有独特的“三明治”结构,使其在图案化方面具有突出的优势。根据其上下两层硫族原子排列方式的不同,可以产生H,T,T’,Td相等多种结构。同时,由于表层硫族原子易于脱离的特性,可以通过加热退火等多种手段诱导出缺陷,为调控过渡金属二硫族化合物的结构并进一步实现其图案化提供了可行方法。  二硒化钒(VSe2)作为过渡金属二硫族化合物中的一员,其单层被预言具有二维磁性、高导电性、电催化等诸多独特性质,是备受关注的一种新型二维材料。对这种材料的图案化与功能化无疑能进一步丰富其物理特性,从而拓展其应用前景。因此,如何实现这种单层材料的图案化与功能化就成为下一步亟需解决的科学问题。  中国科学院院士、中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心研究员高鸿钧带领的研究团队多年来一直致力于新型二维晶体材料制备的探索、物性与应用基础研究,取得了一些国际引领性的研究成果。近期,该课题组博士生刘中流(实验)、雷宝(理论计算)等人成功实现了单层二硒化钒(VSe2)的一维图案化和对铂(Pt)原子的分散吸附,结合密度泛函(DFT)模拟计算研究了其结构及催化特性。  他们发现,在高定向热解石墨(HOPG)表面上生长的单层VSe2经过退火处理后可以形成单层一维图案化的(1D-patterned)VSe2,并且这种单层一维图案化的VSe2可以通过加热同时沉积硒的方式恢复为原来的单层VSe2,转变过程是可逆可控的。他们通过扫描隧道显微镜(STM)对生长的单层一维图案化的VSe2精细原子排布结构进行了研究,发现相比于原本0.33nm六方晶格周期的单层VSe2,一维图案化的VSe2具有取向一致、周期性均匀排列的一维条纹图案,其条纹间距约为0.97nm(图1)。结合原子力显微镜(AFM)测量,他们提出了该种单层一维图案化VSe2的结构模型,通过计算模拟证实,该模型与实验完全符合(图2)。进一步的实验观测结果表明:单层VSe2向单层一维图案化VSe2的转变过程是一个硒原子缺陷逐渐增加的过程。硒原子缺陷首先排列成线,然后随着线的数量增加形成取向相同的畴,最终形成均匀排列的周期性一维条纹。相反地,通过加热同时沉积硒可以使得硒原子缺陷得到弥补,从而恢复为单层VSe2(图3)。在研究了单层一维图案化VSe2的结构及形成机理之后,他们进一步沉积Pt原子实现了该种材料的功能化。实验结果表明:沉积的Pt原子在单层一维图案化的VSe2表面形成了分散结构,其中半数以上为单原子分散的Pt原子。DFT计算模拟表明,这些分散吸附的Pt原子在产氢反应(HER)中具有与Pt单晶接近的催化特性,可以极大地节约贵金属Pt的用量(图4)。  综上,该项工作提供了一种调控二维材料维度、结构和物性的方法,丰富了二硒化钒作为一种新型二维材料的应用潜力,并且实现了铂原子在该一维图案化的二硒化钒上的分散吸附。这一研究结果在清洁能源、新型催化材料等领域具有潜在的应用前景。相关工作以封面文章发表在NanoLett.19,4897-4903(2019)上。刘中流和雷宝为共同第一作者,王业亮、杜世萱和高鸿钧为共同联系作者。  该项工作获得国家自然科学基金委(61725107,51572290,61888102,51872284)、科技部(2016YFA0202300)和中科院(XDB30000000,XDB28000000)的支持。  文章链接图1:单层二硒化钒(VSe2)与一维图案化(1Dpatterned)单层二硒化钒间的可逆结构转变。高定向热解石墨(HOPG)表面单层的VSe2与一维图案化VSe2间可逆结构转变的过程示意图(a),二者的大范围扫描隧道显微镜(STM)图像(b,d)及对应原子分辨STM图(c,e)。图2:单层的VSe2与一维图案化VSe2的计算结构模型和测量结果。(a)单层VSe2的结构模型。(b)单层VSe2的STM原子分辨图与STM模拟图。(c,d)单层一维图案化VSe2的结构模型,其中a=0.99nm,b=0.34nm,h=0.33nm。(e)单层一维图案化VSe2的原子力显微镜(AFM)及STM原子分辨图与STM模拟图及结构模型。图3:单层的VSe2与一维图案化VSe2结构可逆转变的具体过程。(a)HOPG上单层VSe2的STM图像。(b)经过270℃退火后的样品STM图像,样品表面开始出现线缺陷。(c)经过330℃退火后的样品STM图像,线缺陷数量增加并开始形成同一取向的畴。(d)经过350℃退火后的样品STM图像,VSe2已经完全转变为一维图案化VSe2。该样品经过250℃加热同时沉积硒可以恢复成为原来的单层的VSe2。图4:铂(Pt)原子在单层一维图案化VSe2表面的分散吸附及其催化计算。(a)干净的单层一维图案化VSe2样品的STM图像。(b)沉积Pt原子后的单层一维图案化VSe2样品的STM图像。(c,d)Pt的二聚体及单原子的STM放大图像。(e)单层一维图案化VSe2样品表面吸附的Pt多聚体按所含原子数的分布统计。(f)Pt单原子吸附在单层一维图案化VSe2的结构模拟图。(g)计算得到的Pt原子不同吸附形态对产氢反应(HER)的自由能的影响与Pt单晶比较。

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清华新闻网10月15日电 10月11日,清华大学电子工程系李越副教授在《科学·进展》(ScienceAdvances)发表了标题为《面向近零介电常数和表面等离子体基元的基于结构色散的损耗降低方法》(Structuraldispersion–basedreductionoflossinepsilon-near-zeroandsurfaceplasmonpolaritonwaves)的研究论文,针对与等离子体材料内电磁波的传播损耗问题,提出基于波导结构的降低方法,增加等离子体材料内电磁波的传播距离,为低损耗等离子体相关技术提供可行方案。等离子体学(Plasmonics)在过去的十年里内发展迅速,是一类在光学频段以亚波长的尺度操纵和调控电磁场的学科,呈现独特的光与物质相互作用,在光学频段实现亚波长或深亚波长器件与电路。但是,等离子体内电磁波的传播严重受限于等离子体材料(如金、银等金属)的内在损耗,限制了等离子体材料在光学系统和器件中的实际应用。当前的研究主要集中在材料领域,寻找各种具有低损耗特性的等离子材料,例如铟锡氧化物、碳化硅等,仍然无法满足实现需要。 图1.等离子体材料内电磁波传播损耗降低方法:(A)波导加载结构,(B)损耗调控机理本工作从另外一个角度研究降低电磁波在等离子体材料中的传播损耗,即采用外加电磁结构增加电磁波的传播距离。在本论文中,利用波导的结构色散特性调控等离子体本身的材料色散特性,将等离子体的有效工作频段从高损耗区间移动至低损耗区间,实现了体内电磁波传播损耗的减少。本论文研究了两种典型的等离子体材料传播例子,一是电磁波在均匀近零介电常数(Epsilon-near-zero,ENZ)材料中的传播;二是表面等离子体基元(SurfacePlasmonPolariton,SPP)的传播。从两个例子中,均观察到通过增加波导结构,电磁波在等离子体材料内的传播距离有明显提升,有效地控制了传播损耗。本工作提供了一种基于结构的等离子体损耗调控技术,在未来低损耗等离子体器件与系统的研究有潜在应用价值。 图2.基于结构色散特性,增加电磁波在等离子内的传播距离本论文的相关工作均在清华大学完成,清华大学电子工程系为论文的第一单位。李越副教授为文章的第一作者,美国宾夕法尼亚大学电气与系统工程系纳德·恩赫塔(NaderEngheta)教授为本文通信作者,其他作者包括西班牙纳瓦雷公立大学的伊涅格·里博洛(InigoLiberal)博士。本研究得到国家自然科学基金(61771280)资助。论文连接:https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaav3764

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