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  11月20日,中国科学院分子植物科学卓越创新中心王勇研究组在MarineDrugs上,发表题为AcylatedAminooligosaccharidesfromtheYellowSeaStreptomycessp.HO1518asBotha-GlucosidaseandLipaseInhibitors的研究论文,是继此前研究工作(MarineDrugs2018,16,403)的又一篇关于海洋链霉菌HO1518酰化氨基寡糖结构及活性的研究报道。该研究获得系列新型酰化氨基寡糖,并首次报道了酰化氨基寡糖同时具备降糖及降脂活性。  II型糖尿病是一种由胰岛素分泌不足或胰岛素拮抗导致高血糖的慢性代谢疾病,长期高血糖会诱发心血管疾病、视网膜病变、肾功能衰竭、神经损伤等并发症,降低血糖浓度是治疗II型糖尿病的关键。a-糖苷酶抑制剂能有效控制餐后血糖波动,而胰脂肪酶抑制剂能促使胰岛β细胞恢复正常胰岛素分泌水平。因此,同时靶向a-糖苷酶及胰脂肪酶多作用靶点成为当前治疗II型糖尿病药物研发的热点之一。  前期研究团队在对海洋链霉菌HO1518降糖活性分子的探究过程中,发现一系列具有显著降糖活性的新型酰化氨基寡糖,具备降糖药物开发潜力。在此基础上,研究人员又拓展了针对a-糖苷酶及胰脂肪酶多靶点的活性筛选工作,并对HO1518的化学成分进行研究。研究发现,酰化氨基寡糖同时表现出良好的降糖和降脂活性,尤以C-D6位酰基取代的阿卡他定II03型结构最为优异,即新化合物3和研究组前期报道的8。酰化氨基寡糖3和8对a-糖苷酶中a-淀粉酶的抑制活性,比降糖药物——阿卡波糖(acarbose)强约百倍,同时它们的胰脂肪酶抑制活性接近降脂药物——奥利司他(orlistat),有望开发成为治疗II型糖尿病的新型多靶点候选药物。此外,其药理作用机制及生物合成途径也值得探讨。  王勇研究组博士生许建林为论文第一作者,研究员王勇和副研究员刘海利为论文共同通讯作者。核磁测试、高分辨质谱测试得到分子植物卓越中心公共技术服务中心技术平台的支持,研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、分子植物卓越中心、中科院战略性先导科技专项等的资助。  论文链接新型酰化氨基寡糖候选药物的化学结构

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  恶性肿瘤危害人类的健康与生存。肿瘤在生长恶化过程中,常伴随产生乏氧、低pH值、失衡的氧化还原状态等一系列具有异常特征的微环境,这些微环境特征为开发更加智能的响应型药物递送系统提供了可能。多糖类物质具有毒性低、生物相容性好、可化学修饰基团丰富等优势,在抗菌、医用敷料等领域被广泛应用。  中国科学院上海硅酸盐研究所研究员陈航榕团队前期基于葡聚糖的缩醛化改性,制备出一种具有肿瘤微环境弱酸性响应的多糖基经皮药物递送系统。利用乳液/溶剂蒸发过程,同时装载亲水性的免疫检查点抑制剂aCTLA4抗体及疏水性的光敏剂ZnPc,自组装形成粒径在150nm左右的纳米颗粒,并进一步集成到透明质酸基质中,构建智能响应型微针经皮递送系统。在动物模型实验中,微针可直接插入皮下肿瘤附近区域,利用透明质酸的溶胀能力将纳米颗粒扩散至肿瘤组织中。改性葡聚糖上的缩醛基团在低pH值的微环境下发生水解,导致纳米颗粒解体,从而实现药物/光敏剂pH响应的控制释放。     在外源激光辐照下,释放的光敏剂对肿瘤进行光动力学治疗并产生肿瘤相关抗原,进一步引发机体免疫反应,促进免疫T细胞的产生。同时释放的免疫检查点抑制剂aCTLA4与具有免疫抑制作用的辅助性T细胞结合,可下调免疫抑制,进一步提高免疫细胞对肿瘤组织的杀伤作用。局部微针递送的方式能够有效避免药物的全身毒性,实现了安全、高效的光动力学-免疫联合肿瘤治疗。相关研究成果以ConstructionofMicroneedle-assistedCo-deliveryPlatformanditsCombiningPhotodynamic/Immunotherapy为题,发表在JournalofControlledRelease上。  胆红素是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物,具有良好的生物相容性。近期,研究人员进一步基于壳聚糖(Chitosan)和胆红素(BR)的共轭物,构建出一种可用于光热与乏氧化疗联合治疗的新型乏氧响应药物递送系统。研究人员利用自组装过程,将壳聚糖与疏水性的胆红素反应生成两亲性共轭物,并一步装载乏氧激活前药艾伏磷酰胺(TH-302),构建粒径约为100nm的载药囊泡颗粒TH-302@BR-ChitosanNPs。研究发现,壳聚糖-胆红素共轭物在过氧化氢的参与下,可与氧气高效反应,形成具有优异光热效应的壳聚糖-胆绿素共轭物。     静脉注射活体肿瘤模型研究表明,肿瘤微环境过氧化氢和氧气的共同作用可快速促进胆红素向胆绿素转变,并显著提升肿瘤区域的乏氧水平;肿瘤组织/细胞内低pH值促使壳聚糖质子化,加速纳米载药体系的解离,从而释放TH-302进行乏氧激活的化疗。具有光热转化效应的壳聚糖-胆绿素在外源激光辐照下,可同步实施光热与乏氧响应化疗的联合高效肿瘤治疗。相关研究成果以Aself-activatingnanovesiclewithoxygen-depletingcapabilityforefficienthypoxia-responsivechemo-thermocancertherapy为题,发表在Biomaterials上。  上海硅酸盐所2015级硕博连读研究生陈世雄为论文第一作者,博士后薛峰峰和陈航榕为论文的通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金项目、上海市基础重点项目等的资助。  论文链接:1、2  图1.肿瘤组织切片的免疫学评价图2.纳米载药体系的光热-乏氧化疗联合治疗示意图图3.纳米囊泡/载药体系的耗氧性能及光热转换性能等表征

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  汞是一种有毒重金属污染物,而甲基汞是毒性最强的汞化合物之一。甲基汞易于在水生食物链生物富集和放大,因此食用鱼肉是人体甲基汞暴露的主要途径。同时,汞是一种全球性污染物,人类活动排放到大气中的汞,可以随大气环流进行长距离传输实现全球循环,因此环境汞污染受到学术界的关注。近年来,中国科学院地球化学研究所冯新斌团队发现汞矿区大米可以富集甲基汞,食用大米是贵州汞矿区、贵州省甚至我国南方居民甲基汞暴露的主要途径;水稻对于甲基汞和无机汞表现出不同的富集过程,稻田土壤是水稻甲基汞的主要来源,水稻对甲基汞的富集是一个吸收-运移-富集的动态过程。因此,定量示踪大米甲基汞和无机汞的来源及富集过程,对汞污染地区稻田汞污染控制及修复具有重要意义。   汞稳定同位素是示踪汞源和环境过程的有力工具。基于总汞同位素二元混合模型,研究团队发现水稻各部位从土壤和大气吸收汞的比例不同(Yinetal.,2013)。但是水稻体内甲基汞与无机汞的转运途径和来源存在显著差异,因此研究水稻甲基汞与无机汞的同位素组成将有助于准确了解其来源和富集过程。基于前期建立的土壤样品乙基化/GC分离甲基汞提取方法(Qinetal.,2018)和水稻植株甲基汞选择提取方法(Lietal.,2017),选择贵州万山汞矿区的稻田生态系统作为研究对象,按照四个生长周期分别采集大气、灌溉水、根系土和水稻植株样品,系统研究稻田生态系统甲基汞和无机汞的汞同位素分馏特征。  稻田生态系统无机汞与甲基汞的汞同位素分馏特征存在显著差异。水稻植株各部位无机汞的δ202Hg及Δ199Hg值差异明显,其无机汞的来源各不相同(图1a,b)。根据无机汞的汞同位素非质量分馏特征及模型计算,发现根系无机汞17-42%来自土壤、58-83%来自灌溉水,叶片和果实的无机汞几乎全部来自大气(~100%),而水稻茎同时受到土壤、灌溉水和大气汞的影响。不同生长周期水稻植株各部位的甲基汞汞同位素特征(δ202Hg和Δ199Hg)较为接近且逐渐趋向土壤甲基汞(图1c,d),水稻根部从土壤吸收甲基汞的过程以及植株各部位之间的甲基汞传输不存在明显的汞同位素质量分馏和非质量分馏。根据水稻植株各部位与大气、土壤、灌溉水甲基汞的汞同位素非质量分馏特征推断,水稻植株中的甲基汞均来自于灌溉水-土壤系统。这与团队前期研究结果一致,而汞同位素研究提供了更为直接有力的证据。   研究系统揭示稻田生态系统甲基汞和无机汞的汞同位素分馏特征(图2),并定量计算灌溉水、土壤和大气对水稻植株各组织甲基汞和无机汞的贡献比例,展示了形态汞同位素应用于环境研究的潜力,为理解水稻富集甲基汞和无机汞的机制以及稻田土壤汞污染控制和修复提供科学依据。相关研究成果以IsotopicFractionationandSourceAppointmentofMethylmercuryandInorganicMercuryinaPaddyEcosystem为题,发表在EnvironmentalScience&Technology上。地化所博士生覃重阳为论文第一作者,地化所研究员李平和冯新斌为论文共同通讯作者,研究工作受到中科院前沿科学重点研究项目、国家自然科学基金和中科院青年创新促进会的资助。图1.不同生长时期水稻组织和大气、土壤、灌溉水的无机汞和甲基汞的δ202Hg和Δ199Hg值图2.水稻植株各部位和大气、土壤、灌溉水的无机汞(左)和甲基汞(右)汞同位素分馏特征

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  近日,中国科学院沈阳自动化研究所机器人学国家重点实验室在深度学习泛化能力研究中取得进展,相关研究成果DepthselectionfordeepReLUnetsinfeatureextractionandgeneralization为题,发表在IEEETransactionsonPatternAnalysisandMachineIntelligence上。  深度学习是近年受到关注的研究领域,在人工智能与模式识别相关问题解决上表现出优越的性能。然而,随着求解问题复杂度的提升,网络深度也在加深。目前,该领域主要挑战之一是挖掘网络深度和求解问题复杂度之间的关系,明确网络深度及其泛化能力。中国科学院沈阳自动化研究所研究员韩志等联合西安交通大学教授林绍波、香港城市大学教授周定轩开展合作,通过在特征提取上深度-参数的平衡选择,给出特征与网络深度之间的相互适应性,证明了经典经验风险极小化可使深度网络达到学习任务最优泛化性能的结论。  机器人学国家重点实验室机器人视觉研究组长期专注机器人视觉、人工智能与模式识别等方向的研究,在深度学习、机器人视觉复杂光照/天气处理、机器人视觉表达、低秩矩阵/张量建模等方向取得系列创新性成果,在计算机视觉与模式识别领域的期刊与会议上发表论文,相关理论成果在一些国家重大工程项目中得到应用。  韩志为论文第一作者、博士生余思泉为论文第二作者。研究工作得到国家重点研发计划,国家自然科学基金创新研究群体项目、重点项目,中科院青年创新促进会等的资助,并获得机器人学国家重点实验室的支持。

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  中国科学院上海营养与健康研究所研究员王莹、时玉舫课题组在ScienceAdvances上,在线发表了题为IGF2R-initiatedprotonrechannelingdictatesananti-inflammatorypropertyinmacrophages的研究论文。该研究阐明了胰岛素样生长因子2(insulinlikegrowthfactor2,IGF2)分别通过激活胰岛素样生长因子2受体(insulinlikegrowthfactor2receptor,IGF2R)和胰岛素样生长因子1受体(insulinlikegrowthfactor1receptor,IGF1R)赋予巨噬细胞抗炎和促炎潜能的新机制,揭示了胰岛素样生长因子家族成员调控天然免疫记忆的核心规律。  2019年,该课题组在CellMetabolism上报道了其在干细胞研究领域的新发现。低氧处理的间充质干细胞借以IGF2,预编程巨噬细胞的氧化磷酸化代谢倾向性并决定其抗炎特性,有效抑制自身免疫性疾病。在此基础上,营养与健康所博士王雪枫等发现,IGF2对自身免疫性疾病的治疗作用与对巨噬细胞的调控与剂量密切相关——低剂量IGF2促进抗炎巨噬细胞的形成从而缓解疾病,高剂量IGF2有利于促炎巨噬细胞的形成而加重疾病。鉴于IGF2与IGF2R的亲和力高于其与IGF1R的亲和力,IGF2双向调节自身免疫性疾病的特性可能与其差异性激活IGF1R和IGF2R有关,为此,研究人员构建了髓系细胞条件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠,并证明IGF2对抗炎巨噬细胞的调控依赖于IGF2R,而其对促炎巨噬细胞的调节则主要依赖于IGF1R。一系列机制研究证明,低剂量IGF2优先结合IGF2R,诱导IGF2R向细胞核内化,核内IGF2R促进GSK3α/β与染色质结合以激活Dnmt3a表达,维持V型ATP酶相关基因的高甲基化状态,从而抑制V型ATP酶表达,导致溶酶体酸化受限,积累在细胞质中的H+以顺化学梯度方式进入线粒体膜间隙,推动氧化磷酸化,赋予巨噬细胞抗炎记忆。研究人员将该H+向溶酶体内化受限,转而进入线粒体膜间隙的过程,命名为质子改道(protonrechanneling)。  此外,研究还发现,高剂量IGF2不仅结合IGF2R,而且可快速激活IGF1R-AKT信号通路,通过磷酸化GSK3α/β并抑制其功能,阻断质子改道,促进有氧糖酵解,使巨噬细胞具有促炎功能;靶向性激活IGF2R,赋予巨噬细胞抗炎记忆,显著抑制腹膜炎和炎症性肠病。研究显示,天然免疫具有强大的免疫调控能力,维持正常机体的免疫稳态,在代谢性疾病、癌症、感染等方面发挥重要作用。天然免疫调控的持续性及是否有适应性免疫的相似的记忆,是学界关注的热点。该研究发现,IGF2R靶向活化引起质子在溶酶体和线粒体中的重分布机制及其在决定巨噬细胞抗炎特性中的关键作用,为理解天然免疫及自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗调控了新的靶标和治疗策略。  营养与健康所博士毕业生王雪枫为论文第一作者,王莹和时玉舫为论文的共同通讯作者。研究工作得到美国Rutgers大学博士ArthurI.Roberts、苏州大学教授邵常顺和意大利罗马第二大学教授GerryMelino的合作支持,得到科技部国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委、中国-意大利卫生部合作基金、中国博士后科学基金、营养与健康所肿瘤微环境重点实验室开放课题等的赞助。此外,该研究还得到了营养与健康所公共技术平台及动物平台的支持。  论文链接 IGF2分别通过激活IGF2R和IGF1R决定巨噬细胞抗炎潜能和促炎潜能

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  近年来,具有圆偏振发光(CPL)特性的光学材料由于其在各个领域的潜力,而获得广泛关注,具有较高发光不对称因子(glum)是实现其有效应用的关键。目前,一些光学材料得到的glum值普遍较低,且圆偏振发光区域大都位于可见光区,相对较低的能量限制了其应用的可能性。因此,开发出兼具高glum值和高能量的圆偏振紫外发光(Circularlypolarizedultravioletluminescence,CPUVL)材料,并进一步扩展其应用,具有重要意义。  近期,国家纳米科学中心研究员段鹏飞课题组构筑了一个基于三重态-三重态湮灭上转换发光的手性向列相液体系,实现了发光圆偏振度的逐级放大,获得了圆偏振度约为0.2的体系,并且实现了由可见光到紫外光的上转换圆偏振紫外发光(Upconvertedcircularlypolarizedultravioletluminescence,UC-CPUVL)。研究人员进一步将其产生的上转换圆偏振紫外光应用于联乙炔的聚合反应中,得到了光学活性高度可控且稳定的手性聚联乙炔。  研究人员以手性对环芳烃衍生物作为三重态受体,热激活延迟荧光分子作为三重态敏化剂,该组合实现了可见到紫外的上转换圆偏振紫外发光,同时显示出较高的光子上转换效率;将该上转换体系引入室温向列相液晶中后,可获得手性向列相液晶,同时获得圆偏振度达到0.2的上转换圆偏振紫外发光。将获得的高效的上转换圆偏振紫外发光应用于联乙炔的聚合反应中,获得了光学活性高度可控且稳定的手性聚联乙炔(图2)。该研究不仅为基于三重态-三重态湮灭上转换发光产生的UC-CPUVL进行手性聚合,提供了概念验证,而且有利于进一步开发CPL材料的功能性应用。该研究工作为使用低功率光源进行手性聚合提供了概念验证,开辟了圆偏振发光材料的新应用。  相关研究结果发表在NatureCommunications上。段鹏飞为论文通讯作者,联合培养博士生韩冬雪(燕山大学)和国家纳米中心博士生杨雪峰为论文的共同第一作者。研究工作得到中国科学院战略性先导科技专项(B类)、科技部和国家自然科学基金委等的支持。  论文链接 图1.逐级放大圆偏振紫外发光(CPUVL)的过程图2.上转换圆偏振紫外发光(UC-CPUVL)控制的联乙炔手性光聚合

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