生物医药与医疗机械

注射用酒石酸长春瑞滨胶束制剂的研发

项目概况: 长春瑞滨是国外近年来开发上市的一个新的植物类广谱抗肿瘤药物,是目前治疗非小细胞肺癌、转移或复发性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤等最有效的药物之一。但与其他细胞毒抗肿瘤药物一样,长春瑞滨存在着较严重的剂量依赖性毒性如骨髓抑制、神经毒性以及对静脉有强刺激性,使其在临床应用中受到很大的限制。 本项目采用聚乙二醇衍生化磷脂(PEG-PE),利用双亲性分子在水中达到一定浓度时可自发聚集形成胶束的性质,将长春瑞滨包载于胶束的疏水性内核,胶束粒径范围达到10~30nm,从而得到一种动力学稳定体系,并在体内具有一定肿瘤靶向作用,增加药物在肿瘤组织的分布、延长半衰期,从而提高疗效、降低剂量依赖性毒性及局部刺激。 技术创新性: 本项目首次使用PEG-PE制备包载水溶性较强的抗肿瘤药物长春瑞滨胶束,以期得到各方面性能更优的制剂产品。相比于脂质体、脂微球等给药系统,PEG-PE包裹的长春瑞滨胶束能避免被体内网状内皮系统识别、吞噬,从而具有长循环、靶向分布的特点,提高疗效,降低毒性,且胶束制剂具有更好的稳定性、高包封率、制备工艺简单、辅料用量少、成本低等诸多优点,当然,要得到如此优良的制剂产品需要对其处方配比、制备工艺等进行深入系统的研究开发,这也正是我们正在进行的工作。 技术研发及产业化发展方向: 本项目的工作重点在于制备高药物包载率、粒度小而均一、稳定的胶束纳米粒的处方组成及制备工艺,以及纳米胶束的生物学效应评价技术(选择性组织分布和渗透、长循环)的建立。 社会经济效益: 基于长春瑞滨品种本身的优势以及纳米胶束给药系统的优势,该项目一旦成功上市,将成为一个极具竞争力的新药品种,市场前景广阔,而由于技术壁垒高和专利保护,其他单位很难仿制,预计将带来极大的经济效益。在临床应用中,注射用长春瑞滨胶束制剂也将为肿瘤患者提供一个更为安全有效、稳定可靠的抗肿瘤制剂,社会效益突出。 注射用长春瑞滨的国内年销售金额大约在4亿元左右,按照我们了解的国内某厂家的销售价格260元/支推算,市场销量大约为150万支。不考虑市场容量增长因素,公司预计2011年取得临床批件,2014年取得新药证书,当年投产,经过一年市场推广,预计可以达到年销售7.5万支的规模,出厂价格约700元/支,年销售额在5000万元左右,利润约2000万元,产生利税约600万元。 合作方式: 技术转让 技术许可 成立公司

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小RNA修饰的间充质干细胞向造血细胞定向分化的产业化研究

项目概况: 本项目基于我们研究组在人骨髓间充质干细胞定向转化为造血干细胞的国家专利技术(专利申请号:200510012267.3及200810224115.3)的基础上,采用人脂肪间充质干细胞为材料(容易获得和可个性化应用),通过筛选对脂肪间充质干细胞的自我更新与向造血干细胞的定向分化的小RNA研究,结合目前临床治疗中已经成熟的造血干细胞向免疫细胞的诱导分化,进而对肿瘤病人进行免疫重建,达到对多种肿瘤,包括某些晚期肿瘤的有效治疗。本项目的重大创新之处是克服目前肿瘤的细胞治疗中的一个重要的治疗细胞来源的技术瓶径,是当今肿瘤治疗的一个有效的新手段。本项目的成功实施与完成将进一步给众多的肿瘤患者带来福音,并将获得巨大的经济效益 (年产值2000万以上的临床治疗能力)。 技术创新性: 本项目以从人体易得的脂肪间充质干细胞为材料,通过转染具有自主知识产权的小RNA,诱导生成造血干细胞,经分选、扩增后,再输回到病人体内,达到治疗血液病的目的。 技术研发及产业化发展方向 本项目通过和相应的临床研究机构合作,取代目前使用的通过从合适配型的人员中抽血分离造血干细胞的方法,用于血液病(白血病、再生性障碍贫血)的临床治疗。 社会经济效益: 白血病和其它肿瘤疾病一样,近年来在中国有着显著增长的趋势,并呈现低龄化的特点。白血病占恶性肿瘤的5%,发病以儿童和青年居多。治疗白血病的最有效的方法就是造血干细胞治疗。国内的少数医院,如天津肿瘤医院,已经开展这方面的临床治疗。患者家属以及社会的相关部门动用一切可调动的资源寻找适合的造血干细胞,其经济成本之高可想而知。本项目的完成将会克服目前干细胞治疗中的细胞配型困难和干细胞来源有限的瓶颈,降低干细胞治疗成本,提高企业的经济效益,为广大白血病患者的痊愈带来曙光,具有良好的市场前景和经济效益。 合作方式: 技术转让 技术许可

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心血管疾病干细胞临床治疗技术与产品

项目概况: 我国心肌梗死已累计超过300万人,并以每年新增60万的速度攀升,每年死于心肌梗死及其并发症的人数已超过100万人。心肌梗死的核心问题是心肌细胞死亡。心肌细胞一旦死亡则几乎没有再生能力。尽管目前的药物治疗、动脉介入治疗和冠脉旁路移植手术等可以在一定程度上改善患者的临床症状和运动耐力、进行血运重建以减轻心肌缺血,但均无法修复业已死亡的心肌组织。进行心脏移植可以从根本上解决问题,但供体心脏的来源有限。本课题试图通过将干细胞移植到坏死心肌的局部或周围,重建心肌组织,即细胞心肌成形术来达到修复心脏功能的目的。人胚胎干细胞是心肌细胞移植的重要来源,目前国内只有本课题负责人能够得到大量的从人胚胎干细胞分化而来的心肌细胞。 本课题将研制出用于心肌细胞移植的人胚胎干细胞分化的心肌细胞,并使其产品化。利用前期开发的干细胞体外构建组织工程化心肌,为外科心室成形手术提供新型的心肌代替品。建立一套生产人胚胎干细胞,诱导分化心肌细胞的工艺流程。 技术创新性: 人胚胎干细胞分化心肌细胞,用来治疗心肌梗死属国内首创,为心肌梗死提供一种新的治疗途径,推动胚胎干细胞治疗的应用。 主要应用范围: 治疗心肌梗死。 社会经济效益: 在中国发展心肌细胞移植治疗心脏病具有广泛的社会意义和经济效益。发展一个有效的治疗心肌梗死的方法将给无数家庭带来欢乐。在经济方面,目前在我国一次心脏移植手术所需费用为15万元,心室辅助设备要花费10万元。基于我国每年庞大的心肌梗死患者的数量,如能利用心肌细胞移植治疗相关疾病,可为我国每年节省上百亿元的医疗费用。 合作方式: 合作开发

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治疗败血症及自身免疫性疾病的抗体药物

项目概况: 巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是早期发现的细胞因子之一。本项目提供特异性结合MIF的单克隆抗体及分泌这种抗体的杂交瘤细胞系。 高水平的MIF生成在急性感染中是有害的。在动物模型中,抗MIF抗体能够抑制MIF活性,对于败血症,急性肺损伤以及全身炎症反应综合症都具有明显的治疗效果。由于全身炎症反应综合症是SARS和人禽流感的重要致死原因,抗MIF抗体对这类突发性的急性呼吸道感染也应有很好的疗效。 MIF与类风湿性关节炎,哮喘,多发性硬化症,糖尿病等自身免疫疾病也有重要联系。例如在大鼠关节炎模型中,抗MIF抗体可以很好地减缓大鼠的病情发展,100%地抑制死亡率。MIF在肿瘤生成中也起到关键作用,多种肿瘤细胞高表达MIF,而MIF对肿瘤细胞的存活以及肿瘤血管的生成是必须的,因此抗MIF抗体还可以抑制肿瘤的生成。 综上所述,MIF是一个非常重要的细胞因子,该药物机理清晰、效果明显、安全性高,对MIF活性的抑制可望给患有严重败血症和炎症,自身免疫性疾病及癌症的病人提供新的治疗选择。 技术创新性: 利用自主创新的小鼠免疫技术,克服了高度保守抗原的免疫耐受问题,开发出高亲和力的抗MIF抗体,这一技术在世界上是首创。在工程细胞株构建方面,利用小鼠骨髓瘤细胞NS0表达重组蛋白,由于NS0细胞不需基因拷贝扩增的步骤以及从贴壁到悬浮培养的驯化过程,所以比国内广泛使用的CHO细胞开发周期短很多。 主要应用范围: 败血症,类风湿性关节炎、哮喘等自身免疫性疾病。 社会经济效益: 该药物可以中和炎症反应中关键细胞因子MIF的生物活性,从而阻断脓毒症中的免疫级联反应,提高患者的存活率和存活时间。与目前国内临床应用的中药注射液血清相比,具有机理明确、效果明显、安全性高的特点,将成为脓毒症治疗的首选药品,降低败血症患者死亡率。 投产后每年销售额可达5000万元。 合作方式: 合作开发

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药物纳米输送系统

项目概况: 本项目提供一种药物纳米输送系统,它是一种动力学稳定的体系,具有良好的稳定性,并且在体内有靶向作用,增加药物在病变部位的分布,提高药物疗效并降低副作用。 本项目的主要技术优势在于利用聚乙二醇衍生化磷脂作为载体,辅以其他制备纳米微粒的材料,通过一定的制剂学手段,将药物包裹于所形成的纳米胶束中。 该给药系统一方面利用聚乙二醇长链的亲水性能够在微粒外面形成亲水性保护膜,防止微粒聚集,避免药物与血液中的酶等蛋白分子接触和被体内网状内皮系统识别、吞噬,从而延长药物在血液循环中的保留时间,达到长循环的目的。 另一方面药物包载于胶束的疏水核中,可以使药物免受外界因素(水、氧、光)的破坏,大大提高药物在储存过程中的稳定性。此外,胶束制剂可以改变药物在体内分布的动力学性质,增加药物在病变部位的分布,提高药物疗效,降低毒副作用。 技术创新性: 过去,类似的纳米药物输送载体提高了靶向输送药物的能力、减少了药物的毒副作用,但通常伴随药物杀伤肿瘤细胞能力的减弱而需要增加用药剂量来实现其疗效。本项目的药物纳米输送系统可使药物选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物浓度,从而显著增强药物的细胞毒性、抑制肿瘤的生长。 获得粒度小而均一的药物纳米制剂,对工艺和设备的要求很高,且批量生产的规模小。目前国内还无法解决此关键性制备技术,本项目采用自制的自动化一步成膜水化设备制备胶束,可以避免这些缺陷,保证产品的粒径均一,产品的生产工艺简单。 主要应用范围: 该给药系统目前已经应用于各类药物上面,对于提高药物的稳定性,降低药物免疫原性,延长药物的作用时间,提高疗效,提高药物的靶向性,降低毒性起到了相当明显的作用。 社会经济效益: 为合理设计和构建用于疾病治疗的药物纳米输送载体提供最新的策略和途径,为建立科学的药物纳米输送载体的质量评估体系提供理论依据,对推动我国纳米技术在生物医药产业中的应用和提高我国在诊断和治疗重大疾病方面的水平具有那重要的现实意义。 合作方式: 面议

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注射用阿霉素纳米胶束制剂

一、已有的工作基础和取得的成绩 (1)阿霉素纳米胶束制剂粒径均匀,具有长期稳定性。负染法制备阿霉素纳米胶束制剂后用透射显微镜观察表明阿霉素纳米胶束制剂粒径均匀,且经长时间的稳定性检测表明,具有长期稳定性。 (2)pH对阿霉素纳米胶束中阿霉素释放的影响。通过药物溶出仪考察M-DOX装载的阿霉素的释放实验结果表明,阿霉素从M-DOX中释放的过程较为平稳,整个药物释放实验的48小时观察区间内没有发生药物突释,药物的释放曲线达到了缓释的标准;阿霉素在pH 7.0的环境下从M-DOX中释放较快,在pH 5.0的环境中释放较慢,而且血清的存在对药物的释放有一定的加速作用。 (3)阿霉素纳米胶束制剂小鼠抗肿瘤作用明显。动物实验结果表明,包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束可以选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物浓度,从而显著增强阿霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小鼠的生存时间和降低药物的毒性。 (4)阿霉素纳米胶束毒理作用研究 毒性试验表明,相同剂量的游离阿霉素与胶束阿霉素比较,胶束阿霉素对小鼠体重、血液系统及脏器的损伤均小于游离制剂,组织切片显示,胶束化阿霉素对心肌损伤程度明显小于游离阿霉素。 二、知识产权情况 2007年7月4日,国际著名学术期刊Journal of the National Cancer Institute 以“Article”的形式发表题为“磷脂-阿霉素自组装纳米胶束促进对肿瘤的渗透性”的研究论文。该成果入选2007年中国科技十大进展新闻第三位“癌症治疗研究获重大进展”,并获得中国药学会科学技术二等奖。 本项目相关技术获得两项中国发明专利授权(ZL 200510059621.8,ZL 200710118872.8),并已申请国际专利(美国申请号11/909,885,日本申请号2008-503348)。 三、与国家各类科技重大计划项目的衔接情况 在胶束释药系统的研究与开发方面,已获得国家“重大新药创制”科技重大专项、国家重大科学研究计划(973)、国家自然科学基金重点项目、中-芬国际合作项目、北京市科委重大项目、中科院重要方向性研究等专项基金的资助。

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抗人膀胱癌导向药物BCMab1

1.全新靶点 首次鉴定发现BCMab1单抗识别的膀胱癌细胞靶点为异常糖基化修饰的整合素?3?1,BCMab1单抗识别的表位为整合素?3?1上的糖结构—硫酸唾液酸路易斯三糖:[SO4]3Galβ1-4(Fuc?1-3)[S04]6GlcNAc。通过人全基因组基因芯片和膀胱癌不同分期分级的组织芯片,结合RT-PCR、Northern 杂交及免疫组化,进一步证实?3?1只表达于人膀胱肿瘤的细胞膜上,并与膀胱癌的肿瘤分期和病理分级呈正相关。异常糖基化修饰的整合素?3?1可作为一种全新的人膀胱癌肿瘤标记物应用于膀胱癌的诊断与治疗。 2.BCMab1单抗抗癌机理明确 用BCMab1单抗处理体外培养的T24和EJ细胞,发现BCMab1单抗能有效地抑制T24和EJ细胞的迁移、粘附和侵袭,并通过影响细胞周期,最终抑制T24和EJ细胞的增殖。通过一系列实验,结果显示:无论是在细胞模型还是在动物模型,BCMab1抗体均有很强的抑制肿瘤生长的能力。BCMab1单抗的高特异性和高亲和力,以及作为靶向药物在动物模型中抗肿瘤的效果表明:其所识别的膀胱癌抗原异常糖基化修饰的整合素?3?1是一个全新的人膀胱癌肿瘤标志物。 3.免疫毒素BCMab1-Ra预防病人术后复发疗效显著 用BCMab1单抗与蓖麻毒素蛋白A链(Ra)偶联,制备成免疫毒素BCMab1-Ra,与常规化疗药物丝裂霉素C作对照,对106例不同病理分级和肿瘤分期的术后膀胱癌病人进行术后预防肿瘤复发的治疗。临床试验结果表明:无论是复发率(11.5% vs 27.8%)还是副作用(3.8% vs 29.6%),免疫毒素BCMab1-Ra均要优于丝裂霉素C,是目前为止最好的抗膀胱癌药物。 4.产品的技术优势 本项目属于原始创新,国内外尚无同类药物上市。BCMab1单克隆细胞株已保存到“中国微生物菌种保藏中心管理委员会普通微生物中心”(受理编号为No.3845)。 抗人膀胱癌单克隆抗体BCMab1及其免疫毒素是具有我国独立知识产权的治疗膀胱癌新型药物。在多年临床前研究的基础上,我们已治疗五十余例各期膀胱癌患者,取得明显的治疗效果。在后续研究中,优化了治疗方案,疗效较前期研究有更显著的提高。

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肿瘤血管新靶标CD146及其抗体药物huAA98

在国际上首次报道血管内皮细胞粘附分子CD146特异表达在新生血管的内皮细胞上,是介导肿瘤血管生成的重要功能分子,抑制CD146的功能将导致血管新生受阻。研究结果作为封面论文在《Blood》上发表,被国际同行评为“新发现”入选Faculty of 1000 Biology。获得发明专利授权(ZL 99107586.2)并入选第一届“全国杰出专利工程技术”,获北京市科学技术二等奖。 揭示CD146介导信号传导新功能,发现CD146不仅是一个粘附分子,而且具有细胞膜受体的功能。CD146具有促血管生成作用并受肿瘤微环境中重要的促血管生成因子的调控,进一步揭示了CD146在肿瘤血管生成中与其它促血管生成因子的交叉调控机制。这些作为CD146膜受体功能的主要实验证据被国际同行引入有关CD146受体功能的综述文章。另外,提出“肿瘤微环境诱导抗原新表位”假说,丰富肿瘤标志分子的内涵。最新研究发现,CD146发挥受体功能的结构基础依赖于其氨基酸序列中C453-C499形成的二硫键决定的构象型表位(Hybridoma 2008,J. Cellular Physiology. 2008; Labmedicine. 2009; Anticancer Research. 2007; Cell Research. 2006) 。该构象型表位的形成可能是肿瘤分泌物诱导的结果。利用针对CD146不同表位的抗体库对其功能的抑制实验表明,只有抗该表位的抗体AA98对CD146介导的促血管生成作用具有抑制功能,更加印证了该构象型表位是CD146发挥功能的结构基础。据此提出“肿瘤特异抗原表位”的新概念(申请发明专利200810057260.7),将肿瘤标志物的概念从分子水平延伸到表位水平,为筛选鉴定新的肿瘤靶标提供了全新的理论及策略。 抗体AA98具有显著的抑制肿瘤生长的功能,可抑制多种肿瘤生长,对肝癌、胰腺癌、肌肉瘤及黑色素瘤的抑制率分别为70.5%、48.7%、49.8%及85%。在此基础上,我们对AA98进行了人源化改造,并完成临床前主要研究内容。预计2013年可申报临床,有望成为国内第一个具有自主知识产权的靶向肿瘤血管的抗体药物。 相关研究已发表SCI论文30余篇,发明专利授权4项,技术转让2项。荣获北京市科学技术二等奖。huAA98工程细胞已获得中检所检定报告2项。